2023年12月8日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩款具有里程碑意義的療法——Casgevy和Lyfgenia。

這是首批用于治療12歲及以上鐮刀型細(xì)胞貧血癥 （SCD）患者的基因療法，且Casgevy是FDA批準(zhǔn)的首款基于新型基因編輯技術(shù)的基因療法，今年11月已在英國(guó)獲批。

“重啟”基因表達(dá)

Casgevy

Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel），由CRISPR與Vertex共同研發(fā)，利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外對(duì)來自患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯，使血紅細(xì)胞生產(chǎn)高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。

HbF是人類胎兒期自然存在，攜帶氧氣的血紅蛋白形式，但在出生后其基因便會(huì)迅速被沉默，并隨著成長(zhǎng)轉(zhuǎn)換為成人形式的血紅蛋白。對(duì)于SCD患者而言，HbF的存在能夠抑制異常鐮刀型紅細(xì)胞的產(chǎn)生，提升攜氧能力，大幅改善患者的溶血性貧血和血管阻塞現(xiàn)象。

通過Casgevy治療，可以提高HbF水平，有可能緩解輸血依賴性β地中海貧血患者的輸血需求，并減少鐮刀型細(xì)胞貧血病患者的疼痛和使人衰弱的血管閉塞性危象。

Casgevy的作用機(jī)制
A：BCL11A是下調(diào)胎兒血紅蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子
B：對(duì)BCL11A進(jìn)行基因編輯，上調(diào)血紅蛋白表達(dá)

Lyfgenia

Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel，lovo-cel），藍(lán)鳥生物自主研發(fā)，基于慢病毒載體技術(shù)，利用基因編輯后的慢病毒在體外感染患者的造血干細(xì)胞，將血紅蛋白A的一種變異型——HbAT87Q基因，引入患者的造血干細(xì)胞中。

HbAT87Q型與野生型HbA具有相似的氧結(jié)合能力，限制紅細(xì)胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件。相比于SCD患者體內(nèi)攜帶的突變體血紅蛋白，HbAT87Q擁有著非常好的穩(wěn)定性，攜帶它的紅細(xì)胞更不容易出現(xiàn)溶血或血管內(nèi)聚集等現(xiàn)象。

關(guān)于SCD

在臨床研究中，以上兩種療法在SCD人群中都展現(xiàn)出了良好的療效，基因編輯與慢病毒改造造血干細(xì)胞技術(shù)并駕齊驅(qū)，分別是兩大領(lǐng)域的里程碑式進(jìn)展。

SCD由β-珠蛋白（構(gòu)成血紅蛋白的一種蛋白質(zhì)）的特定基因突變引起，這種突變降低了血紅蛋白的溶解性并增加了紅細(xì)胞的不穩(wěn)定性，因此，患者體內(nèi)存在著大量鐮刀狀的異形紅細(xì)胞。

鐮刀狀異形紅細(xì)胞（圖源：NIH）

SCD患者既存在異常血紅蛋白誘發(fā)的持續(xù)性、溶血性貧血，同時(shí)也會(huì)因異形紅細(xì)胞聚集導(dǎo)致血管堵塞。此外，大部分患者會(huì)因疾病的反復(fù)發(fā)作而逐漸失去脾功能，出現(xiàn)免疫力低下、全身多器官并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至猝死。

一針“無法反悔的藥”

Casgevy的獲批就像打開了潘多拉魔盒，想要使用這項(xiàng)只有10年研究歷史的超強(qiáng)工具，就得勇于接受安全性的挑戰(zhàn)，包括可能存在的脫靶效應(yīng)、效率問題、免疫排斥和片段丟失等技術(shù)難點(diǎn)。

免疫原性評(píng)估

隨著更多基因療法的獲批，生物分析方面的挑戰(zhàn)接踵而至，特別是跟免疫原性評(píng)估相關(guān)的問題。當(dāng)治療劑通過免疫介導(dǎo)的清除、中和或細(xì)胞免疫反應(yīng)引起阻斷治療產(chǎn)品功效的免疫反應(yīng)時(shí)，可能導(dǎo)致多種免疫相關(guān)毒性。

免疫原性數(shù)據(jù)是監(jiān)管部門批準(zhǔn)療法的必備條件，以評(píng)估療法短期及長(zhǎng)期的安全性和有效性。由于基因治療本身的復(fù)雜性，在對(duì)其進(jìn)行免疫原性測(cè)試時(shí)我們就需要考慮更多因素：給藥途徑/方案，患者/適應(yīng)癥，載體生物學(xué)特征，表達(dá)產(chǎn)物特性，導(dǎo)入基因特性等。

基因療法的構(gòu)成

針對(duì)基因治療產(chǎn)品的免疫原性可能涉及一下3點(diǎn)：

? 病毒載體直接激活的固有免疫反應(yīng)，產(chǎn)生急性毒性。

? 預(yù)先存在的抗病毒載體或產(chǎn)物蛋白的中和性抗體。
基因療法通常是多組分藥物，而不僅僅由單一分子組成，也不單純由一個(gè)融合分子或多域分子組成。這些藥物成分包括傳遞載體、經(jīng)傳遞的核酸以及由核酸編碼的治療蛋白，每個(gè)成分都會(huì)引發(fā)不同的免疫反應(yīng)。這也意味著，安全和療效問題可能涉及到基因藥物結(jié)構(gòu)的多種元素。

? 針對(duì)病毒載體和產(chǎn)物蛋白引起的適應(yīng)性體液免疫和適應(yīng)性細(xì)胞免疫反應(yīng)。

? 預(yù)先存在的抗病毒載體或產(chǎn)物蛋白的中和性抗體。
基因療法還能引發(fā)多種體液和細(xì)胞反應(yīng)，這意味著生物分析評(píng)估不僅僅是關(guān)注抗體的產(chǎn)生。與此同時(shí)，先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間存在著多種橋梁：比如活化的巨噬細(xì)胞一旦攻擊了吞噬細(xì)胞入侵者，就可以充當(dāng)抗原代表細(xì)胞（APC）。

在此基礎(chǔ)上，遵守對(duì)使用基因治療產(chǎn)品的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪（LTFU）的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)非常重要。Casgevy的研發(fā)公司Vertex建議，在試驗(yàn)參與者接受治療后對(duì)其進(jìn)行15年跟蹤隨訪，以觀察長(zhǎng)期影響。

2021年12月3日，CDE頒布了《基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》；而美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）都在各自的監(jiān)管協(xié)議中設(shè)立了與長(zhǎng)期隨訪相關(guān)的規(guī)定。這類評(píng)估有助于監(jiān)測(cè)患者的延遲不良事件（如延遲毒性），確?；颊叩拈L(zhǎng)期安全，并指導(dǎo)確定最佳的治療方式。

基因編輯賽道進(jìn)展盤點(diǎn)

ASH年會(huì)速遞

Editas Medicine的EDIT-301（renizgamglogene autogedtemcel，reni-cel），也是一款基于CRISPR基因編輯技術(shù)的體外基因編輯藥物，目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)。近日在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，Editas Medicine公布了共17位患者的最新數(shù)據(jù)。

Editas Medicine 官網(wǎng)海報(bào)

? RUBY試驗(yàn)：用于治療嚴(yán)重SCD（n=11），所有患者均未發(fā)生血管閉塞事件（VOE）。

? EdiTHAL試驗(yàn)：用于治療輸血依賴性β-地中海貧血（n=6），所有患者的總血紅蛋白均早期穩(wěn)步升高，且高于輸血非依賴性閾值9 g/dL（n=6）。

? 藥物安全性：迄今為止，兩項(xiàng)試驗(yàn)均耐受良好，并在所有患者中陸續(xù)顯示出與白消安清髓性預(yù)處理和自體造血干細(xì)胞移植一致的安全性特征（n=17）。未報(bào)告與reni-cel治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。

全球首款體內(nèi)基因編輯藥物

Intellia Therapeutics的NTLA-2001，是全球進(jìn)展最快的體內(nèi)CRISPR基因編輯藥物，正在進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病，通過降低血清中TTR的濃度來治療ATTR淀粉樣變性。

NTLA-2001應(yīng)用LNP肝臟遞送系統(tǒng)，攜帶靶向人TTR基因的sgRNA和經(jīng)過優(yōu)化的化膿性鏈球菌Cas9蛋白的mRNA序列。

NTLA-2001的作用機(jī)制（來源：新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）

其他還包括：

? Beam Therapeutics的BEAM-101，依托堿基編輯技術(shù)，用于治療SCD和β-地中海貧血。
單堿基編輯(single base editing)作為一種最新的基因編輯工具，能夠在不導(dǎo)入雙鏈斷裂的情況下直接進(jìn)行堿基的替換，具有編輯效率高和特異性強(qiáng)的特性，為精確基因修飾提供了一種更簡(jiǎn)單、更有效的方法。

? 應(yīng)用先導(dǎo)編輯技術(shù)的Prime Medicine，目前管線均處于臨床前階段。
Prime editing(PE)是一種精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)，可以在細(xì)胞和動(dòng)物中以可編程方式安裝替換、插入和缺失，而無需雙鏈DNA斷裂 (double-strand DNA breaks, DSBs)，具有多功能性、特異性和精確性的優(yōu)勢(shì)。

美迪西藥物安全性評(píng)價(jià)

在毒理學(xué)研究中，應(yīng)對(duì)基因治療產(chǎn)品進(jìn)行全面的安全性分析評(píng)估，必要時(shí)還應(yīng)評(píng)估導(dǎo)入基因的表達(dá)產(chǎn)物的安全性?；蛑委煯a(chǎn)品應(yīng)能在相關(guān)動(dòng)物種屬中有效導(dǎo)入/暴露。

基于國(guó)際認(rèn)證的AAALAC質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和依從國(guó)際、國(guó)內(nèi)GLP規(guī)范的藥物安全性評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系，自2008年以來，美迪西持續(xù)對(duì)標(biāo)國(guó)際水準(zhǔn)，高質(zhì)量完成GLP的安全性評(píng)價(jià)服務(wù)，建立了長(zhǎng)期的品牌效應(yīng)。我們可以開展涵蓋多毒性終點(diǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)服務(wù)，并擁有國(guó)際認(rèn)可的病理學(xué)研究支持我們的安全性評(píng)價(jià)研究。

美迪西在藥物安全性評(píng)價(jià)方面有專業(yè)的團(tuán)隊(duì)和實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，可提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和快速的周轉(zhuǎn)期以支持各項(xiàng)藥物安全評(píng)價(jià)研究。毒理學(xué)研究可按照non-GLP或GLP標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。我們的研究平臺(tái)已被評(píng)為上海研發(fā)公共服務(wù)平臺(tái)。截至2022年底，美迪西已完成12個(gè)IND申報(bào)全流程項(xiàng)目（包括原料藥、制劑、PD、PK和安全性評(píng)估）。

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1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease

2. Frangoul et al., (2020). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2031054.

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